Leonard et Sheldon sont de brillants physiciens, le genre de "beaux esprits" qui comprennent le fonctionnement de l'univers. Mais aucun de ces génies ne les aide à interagir avec les gens, surtout les femmes. Tout cela commence à changer lorsqu'une beauté à l'esprit libre nommée Penny emménage à côté. Sheldon, le colocataire de Leonard, est tout à fait satisfait de passer ses nuits à jouer au Boggle Klingon avec leurs amis socialement dysfonctionnels, les scientifiques Wolowitz et Koothrappali de Caltech. Cependant, Leonard voit en Penny un tout nouvel univers de possibilités... y compris l'amour.