Leonard et Sheldon sont deux physiciens brillants - génies en laboratoire, mais socialement contestés partout ailleurs. Entrez leur belle voisine débrouillardise, Penny, qui vise à leur apprendre une chose ou deux au sujet de la vie. En dépit de leur relation oui/non dans le passé, Leonard croit qu'il a trouvé le véritable amour avec Penny et ils se sont finalement fiancés. Même Sheldon a trouvé une compagne, s’entrant dans un « accord de relation » avec la neurobiologiste Amy Farrah Fowler. Pendant leur temps libre , Leonard et Sheldon continuent de jouir de fréquents voyages à la boutique de BDs et de jeux de rôle fantaisies avec leur univers d’amis, y compris ses collègues scientifiques Koothrappali, Wolowitz et sa femme microbiologiste adorable, Bernadette.