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Le voleur Nathan Drake (Tom Holland) est recruté par le chasseur de trésor Victor "Sully" Sullivan (Mark Wahlberg) pour récupérer une fortune perdue par Ferdinand Magellan 500 ans auparavant. Ce qui n'est au départ qu'un simple casse pour le duo se transforme en une course effrénée autour du globe pour atteindre le prix avant l'impitoyable Moncada (Antonio Banderas), qui pense que sa famille et lui sont les héritiers légitimes.

Si Nate et Sully parviennent à déchiffrer les indices et à résoudre l'un des plus vieux mystères du monde, ils ont la possibilité de trouver un trésor de 5 milliards de dollars et peut-être même le frère de Nate perdu depuis longtemps... mais seulement s'ils peuvent apprendre à travailler ensemble.