AMERICAN ASSASSIN suit l'ascension de Mitch Rapp (Dylan O'Brien), une recrue des opérations secrètes de la CIA sous les ordres du vétéran de la guerre froide Stan Hurley (Michael Keaton).  Le duo est alors engagé par la directrice adjointe de la CIA, Irene Kennedy (Sanaa Lathan), pour enquêter sur une vague d'attaques apparemment aléatoires contre des cibles militaires et civiles.  Ensemble, ils découvrent un schéma dans la violence, ce qui les conduit à une mission conjointe avec un agent turc mortel (Shiva Negar) pour arrêter un mystérieux agent (Taylor Kitsch) qui a l'intention de déclencher une guerre mondiale au Moyen-Orient.