Miraculeusement immunisé contre un virus dévastateur et dont la propagation a été fulgurante, le spécialiste militaire en virologie Robert Neville, est le seul être humain vivant de la ville de New-York , et peut-être même du monde. Mais il n'est pas seul, des créatures mutantes, résultat de la dégénérescence du virus, guettent dans les ténèbres, scrutant le moindre de ses mouvements, à l'affut d'une quelconque erreur. Représentant la dernière et seule lueur d'espoir pour le salut de l'humanité, Neville est guidé par une seule intention : développer un antidote en utilisant son propre sang immunisé. Mais il sait qu'il est entouré d'ennemis, et que l'heure tourne...