Lorsque Stuart fait son entrée dans la famille Little, George, le tout jeune fils et le chat Snowbell n’en reviennent pas : le nouveau venu est... une souris ! Cependant, Stuart n’est pas un rongeur comme les autres. Il est ingénieux, débordant d’énergie et ne souhaite qu’une chose : avoir une famille pour la première fois de sa vie... Le petit animal trouve peu à peu sa place et découvre un monde jusqu’alors inconnu. Entre les jouets de George et les nombreux dangers de la maison, chaque jour est une nouvelle aventure ! Malgré sa gentillesse, Stuart ne parvient pas complètement à vaincre les réticences de George. Pour le petit garçon, cette souris, aussi fantastique soit-elle, ne peut pas être son frère... ...Jusqu’à cette fabuleuse course de voiliers miniatures sur le lac de Central Park qui fournit à Stuart l’occasion de prouver sa bravoure et son affection. Rassemblée par l’exploit de ses deux plus petits membres, la famille Little retrouve son unité. Mais l’ennemi juré de Stuart, le chat Snowbell, fourbe et rusé, complote dans l’ombre pour se débarrasser de l’encombrante souris. Un soir, un couple de souris qui prétendent être les vrais parents de Stuart se présentent chez les Little et emmènent leur “fils” à l’autre bout de la ville... Il n’y a de vraie famille que celle du cœur et pour retrouver la sienne, Stuart va devoir affronter le pire, en faisant appel à toutes ses ressources. Lâchez les chats !