Leonard et Sheldon sont de brillants physiciens - des génies dans leur laboratoire, mais des handicapés sociaux partout ailleurs. C'est alors qu'entre en scène leur belle voisine, Penny, qui a le sens de la rue et qui veut leur apprendre une chose ou deux sur la vie. Malgré leur relation intermittente dans le passé, Leonard pense avoir trouvé le grand amour avec Penny et ils se sont finalement fiancés. Même Sheldon a trouvé une compagne, en concluant un "accord de relation" avec la neurobiologiste Amy Farrah Fowler. Pendant leur temps libre, Leonard et Sheldon continuent d'apprécier les fréquentes visites au magasin de bandes dessinées et les jeux de rôle fantastiques avec leur univers d'amis qui ne cesse de s'étendre, notamment leurs collègues scientifiques Koothrappali et Wolowitz, ainsi que l'adorable femme microbiologiste de Wolowitz, Bernadette.