Dans la cinquième et dernière saison de Blindspot, Kurt Weller (Sullivan Stapleton), Jane Doe (Jaimie Alexander), Edgar Reade (Rob Brown), Tasha Zapata (Audrey Esparza), Patterson (Ashley Johnson) et Rich DotCom (Ennis Esmer) tentent de mener à bien une mission aux enjeux les plus élevés. La saison commence au lendemain de l'explosion qui a laissé Jane regarder un drone ciblant la planque de l'équipe. Désormais en fuite et sans les ressources étendues du FBI, Jane et les survivants se lancent dans une course contre la montre pour blanchir leurs noms dans le sillage de l'ascension au pouvoir de Madeline Burke (Mary Elizabeth Mastrantonio). Ils doivent trouver un moyen d'arrêter Madeline avant qu'elle ne puisse les retrouver et les éliminer une fois pour toutes. Grâce à leur lien indestructible et à l'aide de vieux amis, l'équipe pourra-t-elle réussir à temps ?