Incarnez Booker DeWitt, ancien détective de l'agence Pinkerton en mission pour sauver Elizabeth, une jeune femme emprisonnée à Columbia depuis sa plus tendre enfance. Établissez une relation avec Elizabeth pour améliorer vos capacités communes et vous échapper de cette ville littéralement tombée du ciel. Apprenez à affronter vos ennemis sur un Sky-Line (aérofret) à toute vitesse, participez à des combats en intérieur ou au milieu des nuages et maîtrisez la puissance de dizaines de nouvelles armes et de capacités.